Alla guida l'Alfa Romeo 159 dimostra di avere un'ottima tenuta di strada grazie all'ottimo autotelaio che permette di pennellare curve in sicurezza. L'auto si comporta molto bene nei percorsi tortuosi e ricchi di curve delle strade extraurbane, dotata di uno sterzo preciso e di una frenata potente con una buona resistenza nell'uso intenso.
L'ottima tenuta di strada però non è servita bene da motore e cambio che non sono all'altezza di questa vettura. La corsa della leva del cambio è molto lunga e non soddisfa se si vuole passare velocemente da una marcia all'altra guidando sportivamente; inoltre gli innesti risultano un po' gommosi. Per quanto riguarda il motore, un 2.2 quattro cilindri 185 CV di origine GM, sembra che non riesca a dare velocità alla vettura, per avere un po' di brio bisogna tirare parecchio le marce e non è certo paragonabile ai gloriosi motori Alfa Romeo di un tempo.
I dati dichiarati sono: 0-100 km/h in 8.8 sec. e velocità massima di 222 km/h. Dati sicuramente non pessimi, ma da 185 CV ci si aspetta molto di più. Questo motore non è brillante anche a causa dell'elevato peso dell'auto: infatti l'autotelaio è molto pesante, pur lavorando bene (l'auto è del 2007, successivamente tutte le 159 dal 2008 in poi hanno subito un alleggerimento che ha migliorato leggermente le pestazioni). Quindi le prestazioni velocistiche non sono ottime però come già detto l'auto si comporta molto bene, nei tragitti autostradali i sorpassi non sono un problema (anche se le riprese non sono fulminee), si viaggia comodi e in sicurezza con un buon comfort a bordo.
Come tutte le berline di questo segmento in città la 159 è poco maneggevole e in manovra dietro non si vede praticamente nulla a causa del piccolo lunotto e dei montanti larghi: fortunatamente ci sono i sensori di parcheggio posteriori che aiutano nei parcheggi. Comunque in ambiente cittadino si apprezza il buon assorbimento di buche e irregolarità dell'asfalto, grazie alle sospensioni tarate per garantire un buon compromesso tra tenuta di strada e comfort. Infine il capitolo consumi: questo motore si rivela anche sprecone, l'auto consuma parecchio in città e fuori e il consumo medio di 10,6 km con un litro dichiarato è un miraggio.